多款国产小分子口服新冠药物投入研发 上市仍面临考验
作者： 林志吟
[ 在国内开展的临床试验中，目前进展最快的国产小分子新冠药物分别是真实生物的阿兹夫定、开拓药业的普克鲁胺以及君实生物的VV116，这三款药物分别是RdRp抑制剂、AR拮抗剂、RdRp抑制剂。 ]
奥密克戎变异株出现后，疫情防控难度加大。
要应对疫情，除了非医学防控手段的动态清零和疫苗外，新冠药物特效药的开发同等重要，当下也急需可以在早期阻断病毒传播的药物。给药方式便利、易生产、易储存的小分子口服新冠药物被寄予厚望。
目前有多款国产口服新冠药物相继投入研发，但何时可以迎来上市？
紧锣密鼓开发中的国产药物
自今年1月，奥密克戎变异株首度在天津出现后，已蔓延至全国多个省份。3月以来，我国本土报告新冠感染者已突破50万例。
在与新冠病毒赛跑过程中，有更多的国产小分子口服药投入研发中。近期以来，国产药物研发上频繁有进展传来。
4月初，先声药业(02096.HK)宣布，公司在研抗新冠病毒小分子SIM0417作为国内第一款获批临床的3c++L靶点新冠口服药，已实现首例受试者用药。
同样在4月初，开拓药业（09939.HK）公布了口服新冠药物普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者三期全球多中心临床试验关键数据，结果提振市场。该项临床试验99%的受试者来自美国，入组不排除受试者接种疫苗，也不要求受试者有风险因素。据显示，该药可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100%；在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组），能显著降低住院/死亡率；另外，可显著持续降低新冠病毒载量，并改善新冠相关症状。
开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之表示：“这些数据严谨证明了普克鲁胺在新冠人群（主要受Delta和omicron变异株感染）的临床疗效，同时具有统计学显著性。”
紧接着，4月19日，君实生物(688180.SH、01877.HK）在中国临床注册试验中心网站上登记了一项评价VV116对比PAXLOVID早期治疗轻-中度新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照临床研究。
VV116是君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司合作开发的一款口服核苷类抗新冠药物。PAXLOVID则是辉瑞开发的一款针对新冠的3CL蛋白酶抑制剂，已于今年2月份获批在中国上市。君实生物此次启动的头对头临床试验，可以比较这两款药物的疗效，引发外界强烈关注。第一财经记者了解到，该研究已于2022年4月完成首例患者入组及给药。
同样在4月19日，歌礼制药（01672.HK）公布了口服小分子新冠候选药物3CL蛋白酶抑制剂ASC11的抗病毒细胞实验情况，从数据初步看，优于同类药物，公司预计在2022年下半年提交临床试验申请，2022年底前完成在健康受试者中的Ⅰ期临床试验。
歌礼制药创始人、董事会主席兼首席执行官吴劲梓对第一财经记者表示，ASC11计划再开发三个新冠适应证，分别用于新冠轻型、重型的治疗以及新冠的预防。
除了上述企业外，还有真实生物、科兴制药(688136.SH)、云顶新耀(01952.HK)等企业也在紧锣密鼓开发小分子口服新冠药。值得一提的是，个别企业开发的数量多达两款或两款以上。
如君实生物也同时在开发用于抗击新冠的3CL蛋白酶抑制剂Vv993，该药正处于临床前开发阶段。
“VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物或候选药物，除了可以单独使用发挥各自的临床优势或特点，还具有‘联合用药抗病毒，相得益彰好效果’的发展前景。”君实生物相关人士对第一财经记者表示。
多数处在临床前研究阶段
小分子口服新冠药物多数作用机制是通过干扰病毒自身的复制来达到消灭病毒的效果，由于主要作用于细胞内，胞内过程相对保守，不易发生突变，因此效果不易受变异株影响。另外，服用方便、生产储运容易也是这类药物的一大优势。
君实生物方面回复第一财经记者表示：“产能不会成为VV116后续产业化的瓶颈。”
有市场认为，小分子口服新冠药物未来有望成为政府战略储备药品。
东吴证券分析师朱国广在3月份发布的研报中认为，国家在参与战略储备过程中会对国产小分子药物的价格进行谈判。“国内储备药物的价格可以参考达菲的价格，假设国产小分子药物政府谈判的储备均价约为200至300元/疗程，自2022年算起，三年内政府将启动特效药储备，全国小分子药物年储备用药市场约为224亿至420亿人民币之间。”
眼下，国内尚未有国产小分子口服新冠药物上市，也缺乏可以治疗针对大量的轻中症、一般风险的患者的小分子口服药物使用。目前获批上市的小分子药物，仅有一款，且为进口，即辉瑞的PAXLOVID，但只是用于发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人患者治疗。同时，该药价格并不便宜，高达2300元一盒。
目前国产小分子口服新冠药物正在加紧针对轻中症适应证开发，相关药物主要选择的靶点有3CL蛋白酶、RNA聚合酶（RdRp）、雄激素受体(AR)拮抗剂。
具体看，3CL蛋白酶抑制剂能够抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止病毒后续的一系列复制活动。RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是病毒RNA复制过程中的聚合酶，RdRp抑制剂抑制RdRp的作用，也能干扰或抑制病毒的复制。雄激素受体(AR)拮抗剂，则能通过两种方式发挥抗病毒作用，一是调控宿主细胞关键蛋白ACE2和TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主细胞；二是激活Nrf-2通路抑制炎症因子产生，阻止因子风暴的发生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。
多数在研的国产小分子口服药物，更多还处在临床前研究阶段，或者才刚刚进入临床研究阶段。
在国内开展的临床试验中，目前进展最快的国产小分子新冠药物分别是真实生物的阿兹夫定、开拓药业的普克鲁胺以及君实生物的VV116，这三款药物分别是RdRp抑制剂、AR拮抗剂、RdRp抑制剂。
其中，真实生物的阿兹夫定已完成了三期临床试验，数据在等待揭盲中。开拓药业的普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心三期临床试验已于2022年2月10日在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。君实生物的VV116用于治疗轻中度新冠患者的国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，已于2022年3月在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药。
不过，相关药物最终何时可以实现上市，仍面临一定的考验。
近日，有从事小分子口服新冠药物研发人士对第一财经记者表示，新冠口服治疗药物三期临床的国家药监局考核标准，以症状改善为“临床终点”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”，这给当下相关药物的临床试验开展带来了一定的挑战，原因在于现如今感染奥密克戎的，由于前期有接种疫苗基础，感染者呈现的是无症状或者轻症居多，重症和住院人数偏少。
“目前因新冠出现死亡的病例并不多，按照目前上市考核标准，国产小分子口服药物很难加快上市。我们更呼吁以‘降低病毒载量’作为考核标准，病毒载量下来后，核酸也会很快出现转阴，这样的考核标准更符合当下防控实际。”有新冠药物临床研发专家对第一财经记者说。
